溶出度验证准确度的标准

问题描述

精选答案

一、线性和范围

制备对照品溶液时可使用有机溶剂，以增加药物溶解度，除非经过验证，终溶液中有机溶剂含量不得过5%(V/V)。

一般制备5个浓度的对照品溶液确定线性和范围，线性范围为放行标准规定的下限对应浓度的士20％到上限对应浓度的士20%当制剂增加新规格后，除非这些浓度在以前的试验已经覆盖到，否则应采用相同的试验方案进行线性范围的测定。进行分光光度法测定时，应规定比色池的光程。当采用光程不同的比色池时，应首先考察线性范围是否满足测定要求。

二、准确性

进行方法学验证时，一般采用回收率或加样回收率考察方法的准确性。至少制备3个不同浓度的样品，每个浓度至少平行制样3份。每个浓度的样品中的辅料量与每片(粒)制剂中辅料量相同。如有必要，可加入胶囊壳、包衣混合物和沉降篮。

三、中间精密度

一般考察不同日期、不同分析人员、不同仪器等随机变动因素对分析方法精密度的影响。推荐采用矩阵设计评价中间精密度。应使用含量均匀度测定结果良好批次的供试品进行中间精密度试验。

同一批次样品的溶出曲线(6杯的溶出仪运行2次，n=12)至少由两名分析员，各自配制对照品溶液和溶出介质。分析员通常应使用不同品牌的溶出度仪、分光光度计或液相色谱仪(包括色谱柱)、溶出自动取样器并在不同的工作日进行实验。

当产品有多个剂量规格时，可以最高和最低剂量规格样品为代表进行试验。

当溶出量低于85％时，精密度的可接受标准是两名分析员溶出测定结果的平均值的差不得过10%；当溶出量高于85％时，平均值的差不得过5％。

四、耐用性

对耐用性的评价应贯穿研发的整个阶段。通过该项研究可考察在测定条件的变动对溶出结果的影响。一般在10分钟或更早的取样点溶出量的RSD可以高于20%，接下来的取样点溶出量的RSD不宜高于10%。

应采用规定介质浓度(如：表面活性剂浓度，W/V%)的90%、100％和110％进行试验。溶出介质为缓冲液时，其pH值可在±0.5范围内变动。溶出介质的缓冲能力可在保持各成分比例不变的情况下调节总缓冲液浓度来调整。

溶出度测定自然涉及到含量测定，当采用液相色谱法时，耐用性考察应考察流动相的组成、流速、pH值变化和色谱柱类型、牌号、批号或使用寿命等因素的变化对系统适用性试验及测定结果的影响。采用分光光度法测定时，测定波长的变动范围为±2nm。

五、对照品和供试品溶液的稳定性

一般应临用新制对照品溶液，如果长时间内使用同一份对照品溶液，应将对照品溶液储存在适当的条件下，定期考察对照品溶液的稳定性，每次考察均制备新的对照品溶液进行量值比较。以确认在规定的储存条件、时间内对照品溶液是稳定的。

供试品溶液的稳定性考察与对照品相同，可采用对照品外标法定期考察供试品溶液的稳定性，并与初始的供试品溶液的含量进行比较。在98％到102％范围内可认为供试品溶液是稳定的。如果供试品溶液不稳定，应采用低温(比如冰箱内保存)、避光并取样后立即测定等措施，确保测定数据的可靠性。

六、其他注意事项

进行溶出检测时既可采用手动取样，也可采用自动取样。除另有规定或商品化的仪器必须采用自动取样装置，药品标准中的篮法、桨法等溶出测定法，都是指手动取样。当采用自动取样等自动化策略时，要进行方法验证，证明自动化方法与手动方法的测定结果一致。

同样地，验证时也应考虑离线检测和在线检测(包括光纤检测装置)的等效性，为方法转移和方法确认工作提供支持性数据。

在制定质量标准或操作规程时，应将过滤器型号、滤材性质等信息列入标准或文件，提高测定方法的可操作性、耐用性和可靠性。